nature综述带你读懂微生物

编者按：

去过十年中，微生物组领域快速发展，产生了大量的数据。这些数据不仅描述了人体内不同部位的微生物，揭示了特定微生物与疾病之间的联系，而且还探索了世界不同地区的神奇微生物。

那么，下一个十年，微生物组领域应该如何发展？哪些技术将成为推动这一领域前进的关键？

今天，我们特别编译了发表在 Nature Communications 杂志上题为“Microbes and microbiomes in 2020 and beyond”的文章。希望该文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

① 前言

在接下来十年中，我们会对微生物和微生物组有进一步认识，这将有可能转变我们的生活方式：提供全新的治疗方法、提供替代性能源，并重塑生物学的基本学说。

在本文中，我们探讨了种种期望，以及实现这些进展所必需的工具。值得注意的是，我们必须提高研究内容的多样性和对团队的包容性，以便让科学惠及不同身份、不同背景的人。

微生物塑造了人类进程，它们让我们认识到了最基本的生物学，比如密码子的三重性；带来了包括抗生素在内的多种治疗方法；并通过为我们提供发酵产品或衣物洗涤剂中的酶，为我们的日常生活做出贡献。

最近的研究还表明，微生物是我们健康生存的倚仗，这些微生物栖息于我们体内，而我们才刚刚开始了解它们影响我们生理功能的方式。

更夸张的是，我们对微生物的全部了解和知识，可能仅仅来自于存在于地球上的所有微生物种类的 0.001% [1]。但是，随着科技进步，在大量测序数据的引导下，我们一定能够跨越时空来研究微生物。同时，人类也将有机会“探索未知新世界，寻找新生命和新文明”。

在本篇评论中，我们将思考微生物和微生物组领域不断涌现的新知识的影响，同时讨论探索这个新世界所需的一些工具。

② 人类微生物组

人类微生物组的研究带我们回到了微生物学的起源：安东尼·凡·列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）发明了简易显微镜，并且首次看到了池塘绿藻和牙齿间隙残渣中的细菌（被他命名为 animalcules）。

通过过去 20 多年的共同努力，我们现在更加了解了栖息于人体中的微生物。在某些情况下，我们甚至已经知道了特定微生物在维持人类健康中的作用。

尽管取得了一些可喜的进展，但是由于相关性发现的过早炒作和因果性证据的缺乏，终极目标——微生物疗法仍未实现。

不过，随着我们跨过探索热情的第一波浪潮，该领域正在迅猛发展：正处开发中的计算机算法、用于微生物调控的基因工具、不断改进的度量指标，还有高通量实验都在努力确定人类宿主和微生物间复杂关系背后的分子和生化机制。

我们认为，通过小分子和多肽，来了解微生物间、微生物与宿主间的复杂信号传递过程[2,3]，将成为治疗疗法和临床干预取得进展的关键。此外，用于表征人体的噬菌体、原生生物和其他真核生物体的测序技术和生物信息学算法将会很有前景。

尽管新信息时代的浪潮正在奔涌而来，但是人类微生物组研究存在一个令人担忧的问题：受试者多样性的缺乏。当前，大部分研究都集中在西方国家和白种人。对此，我们需要采取紧急行动，以确保我们在基于对人类微生物组的了解寻求新的治疗途径时，不会加剧现有的医疗保健差距[4]。

③ 环境微生物组

在过去十年，我们见证了来自不同生态系统的微生物研究取得了令人瞩目的进展，包括海底火山爆发处的复杂共生菌[5]，阿塔卡马沙漠（类似于火星的生态环境）中顽强的“幸存者”[6]，以及多种生态生态系统中发现的“巨大噬菌体”[7]。

诸如塔拉探险（Tara Expeditions）和地球微生物组计划（Earth Microbiome project）[8]，这些充分利用大规模采样与高通量测序的项目，大大拓展了已知微生物的目录。

这些努力能极大增进我们的知识，但遗憾的是，尽管已尽最大努力，我们仍只是对存在于地球上的大约 10[12 ]种微生物中的一小部分进行了取样，甚至，只是对过去存在并且将来仍会存在的微生物中的更小一部分进行了取样。

在新的十年，我们期望，我们能从这些新型微生物中，学习生命法则和生物催化化学反应的新知识。

比如，组装完整基因组[9~11]、追踪可移动的基因元件[12]和染色体外元件[13]的策略，最终可能会让我们全面了解遗传物质交换和进化的动力学。

这也将让我们深入了解新的酶，就像彻底改变了分子生物学的 CRISPR/ Cas 系统一样，这些酶在诸如 DNA 修复、表观遗传修饰和重组等基本过程中与核酸相互作用，并在基因组工程中实现了翻译的功能。

现代工具和技术不仅可以让我们对新型微生物加以探索，同时也在提升我们对已充分研究的模式微生物的认识。比如说，对于我们熟悉的大肠杆菌而言，利用先进的生物化学、计算机学和显微技术，可以剖析其亚细胞组织的性质和范围，并产生令人兴奋的新见解。

④ 变革性工具和技术

探索未知领域的最大挑战仍然是我们对已知事物的深入了解。因此，我们需要一直警醒，认识到我们对微生物和它们潜力的了解仅仅是巨大多样性中的一小部分。

开发未来友好型工具的策略之一，就是摆脱当前生物学原理的限制，依靠数学、物理和化学等基础科学，以及不断更新的机器学习算法。

能够在系统水平上整合多组学数据，并且可以处理生物学问题的内在非线性、随机性和复杂性的数学框架，将会是新进展的基石。此外，用于界定与评估相关性的统计方法，对于以合理的灵敏度捕获噪声数据中的信号也是非常重要的。

物理学的进步推动了显微技术的发展，甚至使折叠蛋白[14]和 RNAs[15]可视化。

在未来十年，我们期望，无创方法能帮助我们获取宿主-微生物及其他系统水平在体内的相互作用。可靠的荧光标记技术和生物正交化学策略也很重要，因为这些技术可以识别和标记核酸、细胞表面蛋白和糖等不同生物分子。对细胞内部的观察、质谱的改进、物理化学原理的突破，这些也可以使研究者们获得前所未有的代谢知识。

我们希望，在分析化学中，高通量策略会继续发展，从而能够从头开始识别复杂混合物中的小分子。这些代谢组学成果将得益于新颖的生物信息算法，它们可以识别和预测微生物的功能途径。类似的计算机成果，还包括绘制无法用传统方法培养的微生物的代谢潜能和生长需求图谱，这会让我们有能力在体外培育这些微生物，以及了解它们的生物学信息。

最终，计算机算法会让生物学研究范围发生指数级转变，因为这一技术可以实现从识别新型微生物到表征分子途经、定义生物化学和分子互作的基本原理等功能。

此外，机器学习算法的成熟，会让我们有不受人类想象限制的、新的数据分析方法。

⑤ 展望

综上所述，自范·列文虎克时代以来的几个世纪，我们已经取得了一系列的突破性成果——发现新微生物、了解其生物学，并获得其在进化过程中所得的生物催化能力。

同时，我们认识到这只是存在于我们周围大量生物知识和资源的一小部分，这激发了人们的好奇心和勇气，反过来又促进了研究工作。这些努力肯定会改善我们的生活质量，甚至有可能帮助维持人类的延续。

耐多药的超级细菌不断增加、新型抗生素鲜少问世，引发了人们的担忧。我们希望利用微生物持续产生新的抗生素和新的合成方案。

此外，随着我们进一步了解了共生微生物对人类宿主影响背后的生理机制，我们肯定会看到一波新的微生物疗法，比如可能将微生物或“源自微生物的产物”用作药物。

微生物组领域的前沿研究影响深远，甚至远远超过医学。当我们依靠微生物纤维素酶生产生物燃料时，这一点变得前所未有的明显。而且我们认识到微生物是全球碳循环中最大的参与者，对全球变暖和地球健康有切实影响。

从更根本上来说，我们生来就对周遭世界如何运转感到好奇，对不同生命形式的不同表现感到好奇。

可以肯定的是，未来十年的微生物组研究将揭示新的生存策略、难以想象的代谢途径和遗传调控的复杂机制，它还可能会挑战更为神圣的准则，例如中心法则。比如，微生物确实向我们展示了，非核糖体肽合成酶可作为蛋白表达的替代途径。

最后，当我们展望未来，制定微生物和微生物组令人兴奋的探险线路图时，必须认识到谁有幸参与这次旅程、谁从中获益最多。部分科学家或将因为身份问题持续面临阻碍他们充分参与研究的系统挑战。

另外，总的来说，治疗方法既没有针对不同人群开发，也没有在不同人群中进行测试。

人类微生物组研究中受试者的种族、族裔和社会经济不平等可能使这种医疗保健差距长期存在。尽管对此问题深入评估或提供解决方案超出了本评论的范围，但我们认为，在展望未来时，不仅要专注于通过显微镜看到的，也要敏锐地认识到，在更广阔的社会背景中，我们的工作内容是什么，这一点至关重要。

参考文献

1.Locey, K. J. & Lennon, J. T. Scaling laws predict global microbial diversity. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 5970–5975 (2016).

2.Chen, H. et al. A forward chemical genetic screen reveals gut microbiota metabolites that modulate host physiology. Cell 177, 1217–1231.e1218 (2019).

3.Colosimo, D. A. et al. Mapping interactions of microbial metabolites with human G-protein-coupled receptors. Cell Host Microbe 26, 273–282.e277 (2019).

4.Fox, K. The ILlusion of Inclusion—the “All of Us” research program and indigenous peoples’ DNA. N. Engl. J. Med. 383, 411–413 (2020).

5.Danovaro, R. et al. A submarine volcanic eruption leads to a novel microbial habitat. Nat. Ecol. Evol. 1, ***/10.1038/s41559-017-0144 (2017).

6.Schulze-Makuch, D. et al. Transitory microbial habitat in the hyperarid Atacama Desert. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 2670–2675 (2018).

7.Al-Shayeb, B. et al. Clades of huge phages from across Earth’s ecosystems. Nature 578, 425–431 (2020).

8.Thompson, L. R. et al. A communal catalogue reveals Earth’s multiscale microbial diversity. Nature 551, 457–463 (2017).

9.Moss, E. L., Maghini, D. G. & Bhatt, A. S. Complete, closed bacterial genomes from microbiomes using nanopore sequencing. Nat. Biotechnol. 38, 701–707 (2020).

10.Somerville, V. et al. Long-read based de novo assembly of low-complexity metagenome samples results in finished genomes and reveals insights into strain diversity and an active phage system. BMC Microbiol. 19, ***/10.1186/s12866-019-1500-0 (2019).

11.Bishara, A. et al. High-quality genome sequences of uncultured microbes by assembly of read clouds. Nat. Biotechnol. 36, 1067–1075 (2018).

12.Durrant, M. G., Li, M. M., Siranosian, B. A., Montgomery, S. B. & Bhatt, A. S. A bioinformatic analysis of integrative mobile genetic elements highlights their role in bacterial adaptation. Cell Host Microbe 27, 140–153.e149 (2020).

13.Beitel, C. W. et al. Strain- and plasmid-level deconvolution of a synthetic metagenome by sequencing proximity ligation products. PeerJ 2, e415 (2014).

14.Callaway, E. Revolutionary cryo-EM is taking over structural biology. Nature 578, 201–201 (2020).

15.Zhang, K. et al. Cryo-EM structure of a 40 kDa SAM-IV riboswitch RNA at 3.7 Å resolution. Nat. Commun. 10, ***/10.1038/s41467-019-13494-7 (2019).

原文链接：***/articles/s41467-020-18850-6

作者｜Aravind Natarajan 和 Ami S. Bhat

编译｜李嘉秋

审校｜617